帝于武昌，拥有湖北、湖南、江西等地。张士诚称王于苏州，拥有江苏、浙江等地。明玉珍则杀入四川、云南，也欲称帝。这四支队伍是消灭黄河以南元朝势力的主力军，他们已控制了黄河以南绝大部分地区。
而此时的朱元璋只是占据安徽中部的滁县、和州一小块地方，他手中只有两三万兵马，这还是继承其岳父郭子兴的遗产。他力量虽弱，但慧眼独具。他发现南方当时还有一块地盘在元朝手里：那就是张士诚和徐寿辉势力中间的江苏中西部直到浙江中西部的一长溜地方。这里人口众多，物产丰富，而且其中还有一个虎踞龙盘的历史名城建康（南京）。于是朱元璋立即发兵，由采石矶偷渡长江。攻下南京后，又继续向南进攻。用四年时间，一直打到浙江的金华、衢州。
此后朱元璋在南方就一直和其他汉人武装打，再也没有打过蒙古人。元朝在黄河以南的军队大部分被灭于其他起义军之手，朱元璋所部消灭元朝军队最少。这期间，刘福通领导的红巾军大举北伐，分四路向元朝进攻。他自己在中路，打下了河南全部，并迁都于开封。北路沿山西一直打到元朝的大都。东路打下了山东。西路一直打到陕西凤翔。一时间，红巾军号称百万，几乎掀翻元朝。
本来，按照刘福通的力量，完全有可能彻底推翻元朝。但刘福通的战略出现大的失误，他没有集中兵力猛攻北京，却是兵分四路，四面出击。结果是分散了自己的力量，让元军得以各个击破。再者，元朝出了一个奇人察罕贴木尔。此人出身布衣，却精通军事。在短短十年间，他依靠自己建立起来的军事力量，在北方全力对抗红巾军，创造了几乎百战百胜的奇迹，并终于打败了百万红巾军，维持了元朝摇摇欲坠的半壁江山。
红巾军溃败后，朱元璋在安徽的领地，直接处于察罕帖木尔的威胁之下。如果察罕帖木尔挥师南下，首当其冲的就是朱元璋。以朱元璋当时的实力和南方四分五裂的局面，是绝对无法与之相抗的。
天助朱元璋。正在这时，元军内部开始冲突。贵族出身的元朝悍将博罗帖木尔，嫉妒察罕帖木尔这样布衣出身的人实力和地位都将超过自己，竟然提兵向察罕帖木尔的军队进攻。察罕帖木尔也不甘示弱，于是双方军队在山西、河北不断发生摩擦。蒙古人没完没了地同室操戈拉开了序幕。1362年6月，察罕帖木尔遭手下叛将的毒手突然死亡，元朝痛失顶梁柱。
察罕帖木尔一死，朱元璋再无后顾之忧，于是倾全力和南方各支汉人武装大打出手。1363年与陈友谅大战于鄱阳
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