197年8月18日，陈诚奉蒋介石电召抵达南京，策定抗战计划与战斗序列。第二天，与熊天翼赴沪视察，于0日返回南京。蒋当即发布陈诚为第三战区前敌总指挥，兼第十五集团军总司令，并增调部队赴沪参战。
8月日晚，日军以大将松井石根为司令官，率第三、十一师团等部，在吴淞、川沙强行登陆。陈诚率第十五集团军进行阻击。
他以八十七师之一部及教导总队之一团、上海保安总团一部向张华浜登陆之敌攻击，令在吴福线之第十一师及在杨行、宝山方面的第九十八师转向狮子林、川沙口方面之敌攻击，用汽车输送在昆山、吴县附近集结的第六十七师向罗店挺进，并急调正向常熟、福山前进之第十四师，向太仓、罗店方面前进，以求会歼登陆之敌。
但各部赶到战场时，日军主力已登陆成功。看到敌军增援不绝，未能将敌压迫在江中而歼灭，已失去战役初期的主动权，便建议转移阵地，逐次抵抗。9月17日，中**队即退守北站、江湾、庙行、罗店、浏河口一线，转入防守。
197年9月1日，中央军委会调整第三战区作战部队。陈诚率第十五、第十九两集团军组成左翼作战军。第二天，日军为确保其侧背安全，在战车、火炮掩护下，向浏罗公路猛扑。中国守军奋力抵抗，死伤惨重。
197年10月11日，日军向蕴藻滨中央作战军发起攻击，以控制大场、南翔，切断闸北、江湾、庙行中央作战军归路。这时，中**队的第五军，及第一七一师、一七三师、一七四师和一七六师，正陆续向上海输送。
于是，陈诚对这次作战提出了三个意见：第一是以第五路军由蕴藻滨北岸，同时以两个师由蕴藻滨南岸，各以一部由南岸及罗嘉公路以北取攻势，对敌实行歼灭战。
第二是以第五路军据守蕴藻滨南岸，以第十六军和第六十六军之一部，再另抽调几个师，由蕴藻滨北岸突击，将渡过蕴藻滨南岸之敌包围歼灭。
第三是暂取守势，待第五路军集中后，再相机出击。经统帅部决定采用第三条。但因情况所迫，乃决定乘敌攻击疲惫之机，突予猛击，以求击破渡过蕴藻滨南岸之敌。
197年10月5日晚，开始总攻。经过三日激战后失败，撤至苏州河南岸到小南翔一线。
198年1月，南京政府迁至武汉，湖北成为四川大后方的门户，陈诚任湖北省主席、武汉卫戍司令和第六战区司令长官，负责武汉防务。在国共第二次合作的抗日统一战线中，陈诚兼任
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