沈星一边带领船队南下，一边命令郑芝龙统帅原有水师扫平中国近海驱逐所有外国海盗势力，向安南进发并一举控制米粮产区，郑虎郑豹两兄弟则在沈家商会的支持下全力开发海南岛全境，大量种植水稻等农产品。
数月后当沈星和武先路率领的大军成功在湖南会师后，局势又发生了天番地覆的改变，张献忠比原有历史中足足早了三年提前攻下襄阳，杨嗣昌作为西南总指挥期间忧郁成疾不幸病死，左良玉接手兵权有心无力，反复和张献中在湖北鏖战，接连失利后成观望自保态度。
杨嗣昌死后，崇祯帝命陕西三边总督丁启睿接任配合沈星南北夹击，继续围剿农民军。原在一边观望不战的左良玉，亦率部前来追击张献忠。秋八月张献忠在信阳为左良玉部所败，带伤出商城，走英山方向，又被王允成击败。
在此之前，罗汝才与张献忠不合，投奔了闯王李自成。信阳败后，张献忠也往投李自成。李自成想把他的部队改编成自己的部队，张献忠不愿意，而李自成反而想要杀他，罗汝才阻止。罗汝才私赠五百骑，张献忠自河南经安徽东下。
这时，李自成的农民军正围攻开封。督师丁启睿和左良玉等官军主力，都北上救援开封。年底，张献忠乘间陷亳州，入英、霍山区，与“革左五营”相见，“革左五营”是由老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、争世王刘希尧、乱地王蔺养成五营联军组成的。从此，农民军的声势又复振一举攻克数城。
攻陷舒城、六安，进克庐州，杀知府郑履祥。又连下无为、庐江，并在巢湖训练水军。接着又打败了总兵官黄得功、刘良佐的官军。张献忠农民军的胜利，使江南大震。
凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳被逮治，起用马士英代之。十月，张献忠农民军被官军刘良佐部击败，张献忠率部西走郸水。“革左五营”北投李自成。左良玉为避李自成，尽撤湖广兵东下。张献忠乘机攻占黄梅。
农民军连下郸水、黄州、麻城。在麻城，张献忠招募得数万人。五月，农民军西取汉阳，从鸭蛋洲渡过长江，迅速攻占武昌府城。武昌为楚王朱华奎的王府所在地。守城官吏闻风而逃，楚王所募兵为之内应，大开城门迎接农民军。 张献忠处死楚王后，与部下分食其肉，同时把楚王宫里的金银珠宝统统拉走，用了数百辆车子也没拉完。发银六百余万两，召集各地流民。
在武昌，张献忠自称“大西王”，建立了大西农民政权。设六部和五军都督府，及委派地方官吏。“改武昌曰天授府
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