后来，李善长辞官归居，太祖想任命杨宪为丞相，杨宪平日待刘基很好，可刘基仍极力反对，说：“杨宪具备当丞相的才能，却没有做丞相的气量。为相之人，须保持像水一样平静的心情，将义理作为权衡事情的标准，而不能搀杂自己的主观意见，杨宪就做不到。”
太祖又问汪广洋如何，刘基回答：“他的气量比杨宪更狭窄。”太祖接着问胡惟庸，刘基又回答道：“丞相好比驾车的马，我担心他会将马车弄翻。”
太祖于是说道：“我的丞相，确实只有先生你最合适了。”
刘基谢绝说：“我太疾恶如仇了，又不耐烦处理繁杂事务，如果勉强承担这一重任，恐怕要辜负皇上委托。天下何患无才，只要皇上留心物色就是了。这几个人确实不适合担任丞相之职。”
后来，杨宪、汪广洋、胡惟庸都因事获罪。
洪武八年（1375）正月旬，刘基感染了风寒，朱元璋知道了以后，想了想叫来胡惟带着有名气的御医前去探望他的病情。
因为胡惟曾经被朱元璋提名，能否当宰相时，刘基曾经直言说，此人担此大任，能将明朝的江山给搞翻了，这事传到他的耳中，便记恨在心。
当他带着御医开了药方，刘基也没有多想，觉得他一片好心，就照着单子抓药服用，那料到，喝完药之后，觉得肚子里好象有一些不平整的石块挤压在一起，让他特别的痛苦，这时他才反应过来，自己上了胡惟的当，中毒了。
二月中，刘基抱病觐见朱元璋，那时，胡惟正得势之时，很得朱元璋的器重，对于自己的事情，不便直言，就婉转的向他禀告了胡惟之事。
说，胡惟带着御医前去看病，吃了御医开的药之后，更加厉害了，真是怪事！
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